Estudo mostra que o bloqueio combinado de IL-6 e checkpoint imunológico reduz a toxicidade, preservando a resposta imune antitumoral

Os pesquisadores do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas desenvolveram uma técnica única para reduzir eventos colaterais relacionados ao sistema imunológico associados ao tratamento de imunoterapia, visando a citocina interleucina-6 (IL-6). O estudo, publicado na Cancer Cell em 9 de maio de 2022, estabelece uma prova de conceito para combinar o bloqueio do checkpoint imunológico com bloqueadores de citocinas para suprimir seletivamente as respostas autoimunes inflamatórias.

Embora a imunoterapia combinada com agentes anti-PD-1 e anti-CTLA-4 tenha revolucionado o tratamento para vários tipos de câncer, também apresenta altas taxas de toxicidade, o que pode afetar a qualidade de vida e levar à descontinuação do tratamento. Muitas vezes, os pacientes cujos cânceres respondem à imunoterapia combinada também apresentam efeitos colaterais de alto grau. A enterocolite relacionada ao sistema imunológico (irEC), uma condição inflamatória intestinal, é a complicação grave mais comum.

“Precisamos superar a toxicidade imunológica, em primeiro lugar, para apoiar os pacientes e reduzir a carga de sintomas”, disse o autor sênior Adi Diab, MD, professor associado de Melanoma Medical Oncology. “Em segundo lugar, sabemos que existem vários mecanismos de resistência não sobrepostos no microambiente tumoral. Para construir um regime de imunoterapia multiagente eficaz, temos que superar a barreira da toxicidade relacionada ao sistema imunológico para que os pacientes possam continuar recebendo o tratamento ideal”.

O estudo translacional analisou o tecido do paciente, modelos pré-clínicos e dados retrospectivos para determinar como a via de 17 células T auxiliares da IL-6 (Th17) contribui para a toxicidade e pode ser inibida para separar a resposta autoimune inflamatória da resposta imune antitumoral.

Adi Diab, MD, professor associado de Oncologia Médica de Melanoma e autor sênior do estudo. Crédito: Universidade do Texas MD Anderson

Estudos pré-clínicos revelam imunobiologia de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico

Em modelos pré-clínicos, a IL-6 tem sido associada à resistência à imunoterapia, embora o mecanismo não tenha sido compreendido. A IL-6 também está ligada a várias doenças autoimunes, e os bloqueadores de IL-6 são aprovados para o tratamento de distúrbios reumatológicos e outras doenças autoimunes.

O perfil imunológico abrangente de amostras correspondentes de tecido IEC e tecido normal de pacientes tratados com bloqueio do ponto de verificação imunológico (12 pacientes na coorte de observação e 11 pacientes na coorte de validação) revelou assinaturas imunes distintas no tecido inflamado (onde IL-6 e Th17 foram regulados positivamente ) versus tecido normal. Além disso, a assinatura do gene IL-6 foi aumentada em pacientes cujos tumores não reagiram à imunoterapia, mas essa alteração não estava presente nos respondedores.

Com base nessa observação, os pesquisadores usaram vários modelos pré-clínicos para avaliar o efeito de um bloqueio de IL-6 na autoimunidade e na resposta à terapia anti-CTLA-4. A combinação de um bloqueador de IL-6 com um inibidor de checkpoint imunológico diminuiu os sintomas de encefalomielite autoimune experimental (EAE) e melhorou o controle do tumor, indicando que a combinação pode suprimir a resposta inflamatória e potencialmente aumentar a imunidade antitumoral.

Coorte observacional valida a estratégia de IL-6, ensaio clínico prospectivo em andamento

Para verificar os resultados, os pesquisadores realizaram uma análise retrospectiva de 31 pacientes com melanoma que foram tratados com bloqueio de checkpoint imunológico entre janeiro de 2004 e março de 2021 e também receberam um bloqueador de IL-6 para tratar artrite inflamatória e outros efeitos colaterais relacionados ao sistema imunológico. Os pacientes do estudo começaram a receber o tratamento com bloqueio de IL-6 uma média de 3,7 meses após experimentarem efeitos adversos, e os pesquisadores observaram uma redução de 74% nos sintomas após uma média de dois meses na terapia de bloqueio de IL-6.

Dos 26 pacientes com resposta tumoral avaliável antes (ou no início) da terapia de bloqueio de IL-6 e no acompanhamento, a melhor taxa de resposta geral ao bloqueio do ponto de checagem imunológico foi de 57,7% antes do início do bloqueio de IL-6 e 65,4% após a terapia. Esses resultados clínicos apoiaram os achados pré-clínicos, que determinaram que o direcionamento de IL-6 pode aliviar os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico sem comprometer a eficácia da imunoterapia.

“Os bloqueadores de citocinas foram bem estabelecidos para bloquear a autoimunidade. A novidade deste estudo é trazer o direcionamento de citocinas para a imunidade tumoral e demonstrar que a autoimunidade e a imunidade antitumoral não são necessariamente sobrepostas às respostas imunes, mas podem ser dissociadas no nível das citocinas”, disse Diab. “IL-6 é apenas uma citocina, mas este trabalho oferece uma prova de princípio para levar a ciência ao próximo nível, visando várias citocinas em uma abordagem de várias camadas.”

Com base nesses resultados, Diab está liderando um ensaio clínico prospectivo de Fase II iniciado pelo investigador (NCT04940299) para avaliar a segurança e eficácia do bloqueio de IL-6 em combinação com terapia anti-PD-1 e anti-CTLA-4 em vários tipos de câncer tipos.

Este estudo foi apoiado pelo Wilkes Family Cancer Autoimmune Research Fund, com apoio de pesquisa adicional da Sociedade Americana de Oncologia Clínica/Conquer Cancer Foundation, National Institutes of Health/National Cancer Institute (P30 CA016672, P50CA221703) e National Institute of Allergy and Infectious Diseases (K01AI163412). O Diab relata as taxas de suporte de pesquisa e conselho consultivo da Bristol Myers Squibb.

Referência: “O bloqueio da interleucina-6 anula a toxicidade da imunoterapia e promove a imunidade do tumor” por Yared Hailemichael, Daniel H. Johnson, Noha Abdel-Wahab, Wai Chin Foo, Salah-Eddine Bentebibel, May Daher, Cara Haymaker, Khalida Wani, Chantal Saberian, Dai Ogata, Sang T. Kim, Roza Nurieva, Alexander J. Lazar, Hamzah Abu-Sbeih, Faisal Fa’ak, Antony Mathew, Yinghong Wang, Adewunmi Falohun, Van Trinh, Chrystia Zobniw, Christine Spillson, Jared K. Burks, Muhammad Awiwi, Khaled Elsayes, Luisa Solis Soto, Brenda D. Melendez, Michael A. Davies, Jennifer Wargo, Jonathan Curry, Cassian Yee, Gregory Lizee, Shalini Singh, Padmanee Sharma, James P. Allison, Patrick Hwu, Suhendan Ekmekcioglu e Adi Diab , 9 de maio de 2022, Cancer Cell .
DOI: 10.1016/j.ccell.2022.04.004