Muitas outras células cancerígenas circulam no sangue à noite, sugerindo que a hora do dia pode desempenhar um papel no diagnóstico e tratamento.
Mais do que apenas um cronômetro biológico de 24 horas que nos adormece à noite e desperta de manhã, o relógio mestre embutido no cérebro humano também controla o fluxo e refluxo diário de hormônios, regula a temperatura corporal, estimula a fome e agenda a digestão. entre centenas de funções fisiológicas. Agora, um novo estudo de pacientes com câncer de mama revela que as células cancerosas aproveitam esses ciclos hormonais para se espalhar enquanto o paciente está dormindo.
Os cânceres se espalham para novos locais quando as células se separam do tumor original e viajam para tecidos distantes através do sangue ou dos sistemas linfáticos depois de escapar pelas paredes dos vasos sanguíneos. Essa disseminação ou “metástase” causa a maioria das mortes por câncer . Os cientistas costumavam pensar que essas células tumorais circulantes livres, ou CTCs , são lançadas continuamente ao longo do dia na corrente sanguínea. Mas um novo estudo mostra que, em pacientes com câncer de mama, a maioria dos CTCs são liberados durante a fase tardia do sono, pouco antes do nascer do sol, e não durante as horas ativas do dia.
“Quando o paciente está dormindo, o tumor desperta”, diz Nicola Aceto, oncologista molecular do Instituto Federal Suíço de Tecnologia (ETH) em Zurique, na Suíça, que liderou o estudo.
A nova pesquisa fornece insights sobre os mecanismos biológicos que permitem que o câncer se espalhe e uma observação inestimável que os médicos podem usar para rastrear o crescimento e a metástase do câncer coletando amostras de sangue em horários precisos.
“Nós demonstramos claramente que o momento de uma biópsia é muito crítico para um melhor diagnóstico”, diz Zoi Diamantopoulou, bióloga de células cancerígenas do laboratório de Aceto e principal autora do estudo.
Os cientistas fizeram questão de esclarecer que o estudo não mostra que os cânceres sejam causados pelo sono ou pelo repouso. O que mostra é que, uma vez estabelecido o câncer, sua progressão é afetada pelo sono e pelas alterações hormonais relacionadas. “Para pacientes que já têm câncer, o sono consistente é vital para garantir que o resto do corpo seja forte o suficiente para suportar o tratamento e combater a doença”, diz Harrison Ball, estudante de pós-graduação da Universidade de Michigan, convidado a escrever um comentário sobre o estudo de Aceto.
O sono promove um sistema imunológico forte que é bom para proteger contra o câncer . “Nosso sistema imunológico está no seu melhor quando descansamos o suficiente”, diz Sunitha Nagrath, engenheira química da Universidade de Michigan Ann Arbor, que desenvolve ferramentas para isolar e estudar células raras de pacientes com câncer. “O câncer pode se espalhar agressivamente [durante a noite], mas o corpo pode lutar se tivermos um ótimo sistema imunológico.”
As conclusões do estudo preenchem uma lacuna crítica no conhecimento da biologia do câncer, “especialmente descobrindo que os CTCs tendem a ser mais numerosos e mais agressivos à noite”, diz Francis Lévi, oncologista da Universidade Paris-Saclay, na França, que passou os últimos três décadas explorando como os ritmos circadianos influenciam a saúde e a doença . As próprias contribuições de Lévi incluem mostrar que a toxicidade e os efeitos colaterais de certos medicamentos contra o câncer podem ser reduzidos alterando o horário em que são administrados – um campo agora conhecido como cronoterapia – e estabelecendo que esses tempos diferem para homens e mulheres .
“Isso ainda levará décadas e provavelmente ensaios clínicos prospectivos para fazer os médicos perceberem que a hora do dia tem uma importância”, diz Christoph Scheiermann, imunologista da Universidade de Genebra, na Suíça. Mas com base neste estudo, a amostragem de sangue nos momentos certos pode ser de importância diagnóstica imediata, acredita Scheiermann.
Ritmos circadianos de imunidade e câncer
Os cientistas estudam os ritmos biológicos dia-noite, ou cronobiologia , desde o século XVIII. O astrônomo francês Jean Jacques d’Ortous de Mairan mostrou pela primeira vez em 1729 que as folhas da planta que não me toca continuavam a abrir e fechar durante o ciclo dia-noite de 24 horas, mesmo quando mergulhadas na escuridão permanente , sugerindo que a planta tinha um relógio interno que lhe permitia acompanhar o tempo. Relógios biológicos semelhantes funcionam sob sinais da luz solar em todos os vertebrados, plantas, fungos e bactérias, mantendo-os em sincronia com o ambiente. Isso explica por que alguns animais, incluindo gatos, são noturnos e algumas algas iluminam sua bioluminescência após o pôr do sol.
Um relógio mestre no cérebro humano não é uma ideia abstrata. O relógio é uma coleção de aproximadamente 20.000 neurônios “célula relógio” localizados nos núcleos supraquiasmáticos do hipotálamo anterior que regula um ciclo de 24 horas de mudanças fisiológicas e comportamentais chamadas ritmos circadianos (do latim circa diem, “cerca de um dia”) . Esse feixe de neurônios recebe sinais de luz da retina e orquestra o tique-taque de osciladores escravos em outras regiões e órgãos do cérebro, incluindo fígado e rim, ligando e desligando uma infinidade de genes . Em 2017 , Jeffrey Hall, Michael Rosbash e Michael Young receberam o Prêmio Nobel pela descoberta de genes críticos que acionam as engrenagens desse relógio interno. Em humanos, pelo menos 30% de todos os genes que produzem proteínas mostram atividade cíclica em vários órgãos, número que provavelmente crescerá com melhor cronicidade das atividades dos genes.
Enquanto a maioria dos genes em células saudáveis são mais ativos durante o início da manhã e no final da tarde, outros atingem o pico no início da noite, durante o sono, quando não há ingestão de alimentos. “Normalmente, essa [sincronização] é feita por meio da liberação de várias moléculas sinalizadoras, como hormônios, que circulam por todo o corpo”, diz Ball.
Em humanos, quando os níveis de luz caem, os neurônios do relógio circadiano secretam o hormônio do sono melatonina. Os genes que produzem outros hormônios – como a leptina indutora da fome, que coordena o apetite, e o cortisol, que responde ao estresse, que nos acorda de manhã e combate doenças – também respondem aos ciclos claros e escuros.
Quando a atividade humana entra em conflito com o ciclo dia-noite de 24 horas – como para trabalhadores em turnos que estão ativos quando está escuro e dormem quando está claro – a incompatibilidade circadiana aumenta o risco de desenvolver câncer . As comissárias de bordo e enfermeiras têm um risco modestamente aumentado de contrair câncer de mama , possivelmente devido à interrupção nos ritmos circadianos. Em estudos de laboratório, os camundongos também apresentam risco aumentado de desenvolver tumores mamários em condições simuladas de trabalho por turnos. É por isso que a Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer considera o trabalho em turnos em horários estranhos , como os de comissários de bordo e enfermeiros noturnos, como “provavelmente cancerígeno”.
Os riscos do trabalho por turnos vão além do câncer de mama, câncer de próstata, doenças cardiovasculares e várias outras doenças crônicas. Essa população também tem maior chance de desenvolver infecções, diz Lévi.
Embora não esteja claro por que distúrbios frequentes nos ciclos sono-vigília estão associados ao aumento do risco de câncer, estudos sugerem que a imunossupressão, inflamação crônica ou aumento da proliferação celular podem ser os culpados.
“As células imunes também têm relógio circadiano e sua função mostra flutuações diárias”, diz Kazuhiro Yagita, médico de medicina interna da Universidade de Medicina da Prefeitura de Kyoto, no Japão.
Os níveis de glóbulos brancos circulantes, que ajudam o corpo a combater infecções e outras doenças, atingem o pico durante a fase de repouso: noites para humanos e dia para camundongos . O desalinhamento entre o ciclo ambiental e os relógios circadianos internos causa estragos metabólicos nas células, levando-as ao mau funcionamento, diz Yagita. Por outro lado, “o sono é muito bom para proteger ou reduzir o risco de câncer”.
Mas uma vez que as células se tornam cancerosas, elas se libertam dos ritmos circadianos. “As células cancerígenas e os tumores normalmente não exibem essas oscilações que você vê em tecidos saudáveis”, diz Scheiermann. “Eles não saberiam que horas são.”
É por isso que é uma surpresa para os cientistas que os principais hormônios do ritmo circadiano, como a melatonina e a testosterona, afetaram diretamente a dinâmica da geração de CTC no estudo de Zurique.
Pesquisa noturna
Quando os cientistas notaram discrepâncias no número de células cancerosas detectadas em amostras de sangue coletadas em diferentes momentos de pacientes com câncer, eles foram motivados a investigar mais, diz Aceto.
“Descobrimos que a liberação de CTCs não era constante durante o dia, mas subia e descia”, diz Diamantopoulou. “Isso nos deixou empolgados em continuar procurando como a liberação de CTCs é regulamentada.” Os cientistas suspeitavam que hormônios como a melatonina, que governa o sono; e os corticóides, que equilibram a resposta ao estresse, o fluxo de energia, a temperatura corporal, o balanço hídrico, entre outros processos essenciais, podem ser os sinais que determinam o momento da eliminação das células cancerígenas. Esses hormônios são conhecidos reguladores dos ritmos circadianos e ambos atingem níveis máximos no sangue entre 3h e 4h30, por isso Diamantopoulou coletou sangue de 30 pacientes hospitalizadas com câncer de mama, uma vez às 4h e novamente às 10h. foi um pouco mais tarde ou um pouco mais cedo; teria sido mais conveniente e fácil analisar as amostras”, diz ela.
Diamantopoulou descobriu que quase 80% dos CTCs foram detectados nas amostras de sangue coletadas às 4h, quando os pacientes estavam em repouso. Para entender melhor seus resultados, os cientistas replicaram suas descobertas em camundongos com câncer induzido experimentalmente. Como os camundongos são noturnos, seus níveis de CTC subiram até 88 vezes mais durante o dia, quando os animais estavam descansando, em comparação com as noites em que estavam ativos. A interrupção do ciclo sono-vigília dos camundongos diminuiu as células cancerígenas no sangue.
Durante a fase de repouso, as células cancerosas que foram liberadas se dividiram mais rapidamente do que as células saudáveis. Essas células também eram mais propensas a se transformar em novos tumores, sugerindo que os CTCs que se rompem durante o sono eram de alguma forma melhores na metástase.
“Essas células tumorais circulantes provavelmente estão sendo eliminadas e depois absorvidas por outro tecido, então, para mim, essa é a parte mais empolgante [do estudo]”, diz Scheiermann.
“É surpreendente que não apenas o número de células fosse diferente, mas os CTCs da fase de repouso fossem mais agressivos quando comparados aos CTCs apenas algumas horas depois”, diz Nagrath.
Enquanto a melatonina aumentava a produção de CTCs e o crescimento tumoral, um composto químico que bloqueia a melatonina poderia reverter os efeitos. A insulina, por outro lado, promoveu a proliferação de células tumorais. Isso sugere que as células cancerígenas ainda respondem a algumas das pistas do ciclo dia-noite e do ritmo circadiano.
“Faz todo o sentido que as células cancerígenas circulantes tenham maior probabilidade de crescer e se dividir enquanto descansam – um padrão que também é correspondido por células não cancerosas”, diz Ball. Essa proliferação aumentada também torna essas células mais “agressivas”, ou seja, mais propensas a se espalhar e formar tumores secundários. Os resultados deste estudo podem levar a novas formas de fazer biópsias de câncer, mas também abordar se os tratamentos devem ser administrados em horários diferentes durante o dia.
Embora a ideia de programar a dose de um medicamento para corresponder ao ritmo circadiano de um paciente por meio da cronoterapia ainda esteja em sua infância, a pesquisa de Lévi mostra que a contabilização do relógio circadiano pode influenciar a eficácia e a tolerância de dezenas de medicamentos contra o câncer. Outros estudos sugeriram que os cânceres de mama , ovário e pulmão poderiam se beneficiar da cronoterapia.
“Encontramos diferenças importantes – até cinco vezes – nas toxicidades e quase o dobro da eficácia do mesmo regime de quimioterapia, quando administrado em infusão cronomodulada em comparação com uma taxa constante”, diz Lévi. Um estudo de câncer colorretal que Lévi liderou sugere que o agendamento de doses correspondentes aos ritmos circadianos pode até ter benefícios específicos do sexo para homens e mulheres.
Lévi diz que as descobertas de Aceto estabelecem uma base importante, mas há mais a fazer. “Este estudo testou apenas dois momentos, o que não é suficiente”, diz Lévi. Também pode haver variações nos ritmos circadianos entre os pacientes, como observado nos camundongos estudados. “Os pacientes podem ter cronotipos diferentes”, acrescenta, como os madrugadores versus os notívagos. A natureza do tumor e a quimioterapia também podem perturbar os ritmos circadianos dos pacientes.
Qual é o próximo? Nagrath diz: “É preciso verificar se essas observações são verdadeiras para todos os cânceres ou apenas para cânceres sensíveis a hormônios [como o câncer de mama]”.
